困难模式是整个游戏中最大的亮点，但是同样也是很大的难点。因为相较于简单模式，困难模式中boss数量会增加，而且每个boss的难度都会增加，想要顺利从不同boss那里通关，就要了解boss资料，在清楚属性之后才能做出更好的应对。虽然每位boss都很强，但比较好的是泰拉瑞亚的boss基本还是按照主线剧情逐渐出现的，整体难度也是从容易到困难，让玩家提前有一个过度的过程。
首先遇到的就是猩红主题的boss——克苏鲁之脑，这个boss的外形就像是一个巨大的脑子。当玩家在猩红世界中只要无意之间摧毁掉三个猩红之心的时候，它就会立马出现。如果后续还想要攻击他，也可以在猩红生物群落中的任意位置使用血腥脊髓同样能召唤出来。这个大脑boss加上附带的飞眼怪，经典难度血量有四千，专家难度血量可以达到七千。但是还好每次攻击伤害只有三十，对于控制有抗性。要击败他就要打消耗，因为攻击力不高，所以还是有容错的。
第二个遇到的boss就是世界吞噬怪，它属于腐化主题中的蠕虫boss。如果角色来到腐化之地后，只要使用蠕虫就能吸引它上钩，但最后到底谁上钩就要看实力强弱了。世界吞噬怪属于钻地怪物，在经典难度下也有七千的血量，专家更是有一万血量。它免疫击退、免疫毒液。免疫主角效果。还能让主角攻击降低，可以说是比较难对付的一个boss。对于这种boss来说，消耗战已经不怎么管用了。因为越拖对于它的好处就更大，最好还是将主角装备和能力更新一下，拥有足够的战力之后再来挑战，这样才能在战斗中保持较好的战力，不至于被敌人通过消耗导致阵亡。
第三个就是史莱姆王了，史莱姆王属于困难模式中较为弱小的一个boss。相较于普通的史莱姆，基本上要大五倍以上。而且史莱姆王和史莱姆最大的区别，就是史莱姆王头上有一个独特的王冠。由于它属于比较弱的boss，所以触发也没有太难的条件。只要来到森林中就有较大的概率会遇到史莱姆王，史莱姆王的血量还是比较低的，经典模式只有两千，专家也只有两千八。在前期基本就能对付，唯一需要注意的就是它的攻击，他有四十的攻击力，在前期还算是比较高的，只要躲避史莱姆王攻击，在战斗中获胜还是挺简单的。
